Cuando en 1950 Watson y Crick publicaron su modelo sobre la estructura tridimensional del ADN parecía que la ciencia en general y la biología en particular había conseguido un hito fundamental, uno de esos principios que parecen explicarlo todo. Con la estructura del ADN se podía explicar el almacenamieto y la transmisión de la información genética. El modelo parecía cumplir con esos principios de la ciencia que no están escritos pero que todo el mundo valora: sencillez, parsimonia, poder explicativo, elegancia... hasta belleza.
Sin embargo, era un espejismo que duró bastante poco. Por una parte, los virus ARN emborronaron la pureza de líneas que parecía tener el "dogma" central de la biología molecular, convirtiéndolo en un esquema sin simetría, lleno de líneas de ida y vuelta sin un patrón definido. Por otra parte, el conocimiento más profundo del genoma dio lugar a la idea de que una gran parte del ADN de los eucariotas es "ADN oscuro", que no se transcribe pero que debe realizar funciones importantes aunque aún desconocidas. Finalmente la epigenética, es decir, las modificaciones de la información que no están codificadas en la propia secuencia de la molécula de ADN, acabaron de introducir incertidumbre, hasta el punto de que muchos medios de comunicación, menos informados de lo que deberían, resucitan los viejos fantasmas del lamarckismo negando la selección natural.
Pero, ¿qué es la epigenética? El término significa literalmente "por encima de la genética" y ha sido usado desde hace mucho tiempo, aunque originalmente en un sentido diferente al actual. Inicialmente se hablaba de "epigénesis" para describir el modo en que el genotipo es interpretado, durante el desarrollo embrionario, para dar lugar al fenotipo del individuo. En la actualidad, sin embargo, la epigenética se refiere a fenómenos mucho más precisos, concretamente a las alteraciones estables que sufre la expresión potencial de los genes durante el desarrollo y la proliferación celular.
Para entender lo que significa todo eso podemos recurrir a un modelo clásico del papel del ADN, el que lo compara con un texto, pongamos que con un libro. Como todos los modelos, este es incompleto e imperfecto, pero es lo suficientemente bueno como para ayudarnos a comprender el concepto de epigenética.
El ADN, como los libros, almacena información en un modo que permite su lectura. Igual que en un texto escrito esa información está dividida en unidades (frases en el texto, genes en el ADN), aunque aquí ya empiezan las diferencias, en las que de momento no vamos a profundizar. Cada unidad de información tiene sentido por sí misma, aunque en realidad solo puede interpretarse correctamente a la luz de su "contexto", es decir, del resto de los genes que se incluyen en el genoma...
¿Qué efecto tienen nuestras marcas epigenéticas? La siguiente vez que estudiemos nuestro libro lo utilizaremos de un modo distinto: haremos más hincapié en las zonas subrayadas, leeremos superficialmente lo que hemos señalado como accesorio y saltaremos lo que esté equivocado, o no resulte interesante. Eso mismo hacen las marcas epigenéticas en nuestro genoma: provocan que algunos genes sean leídos con mucha frecuencia en unas células y solo ocasionalmente, o nunca, en otras, lo que permite la diferenciación de las células dentro del organismo.
Una forma reversible de marcar nuestro libro de texto para permitir que otro lo utilice como si fuera nuevo es pegar "posits" sobre él. El análogo molecular de nuestras notitas adhesivas sería un grupo químico con el que se pueda hacer reaccionar al ADN, o a las proteínas a las que se une, sin alterar (demasiado) su estructura química, ni modificar la información que almacena. Para que la analogía sea perfecta, estos grupos químicos deberían poder eliminarse del ADN sin dejar rastro.
Los dos grupos químicos que las células utilizan para estas funciones son el radical acetilo y el radical metilo. Ambos pueden marcar a los nucleosomas, los complejos de proteínas histonas alrededor de los cuales se enrolla el ADN. La consecuencia de la acetilación y de la metilación es un cambio en la intensidad con la que el ADN se enrolla, lo que a su vez hace que algunas regiones del ADN se puedan leer con más facilidad, mientras que otras resultan poco accesibles a las proteínas que leen la información genética. Los genes de esas regiones quedan, por lo tanto, "silenciados".
Si en una zona del genoma las histonas están acetiladas y las citosinas no están metiladas, los nucleosomas se mantienen separados entre sí, lo que permite que se unan al ADN las proteínas necesarias para que éste se exprese. El gen está activo.
Si en una zona del genoma las histonas están acetiladas y las citosinas no están metiladas, los nucleosomas se mantienen separados entre sí, lo que permite que se unan al ADN las proteínas necesarias para que éste se exprese. El gen está activo.
Si, por el contrario, las histonas no están acetiladas y las citosinas están metiladas, los nucleosomas se acercan más entre sí, lo que impide la unión de las proteínas que hacen posible la transcripción. El gen está inactivo.
Además de la acetilación y la metilación existen otros mecanismos para incluir marcas epigenéticas en el genoma, como son el cambio en la conformación del ADN, que puede variar ligeramente su estructura, lo que hace que no pueda ser leído por las proteínas relacionadas con la expresión, o la actividad de moléculas de ARN que no guardan relación con proteínas (ARN no codificante), que se unen o no al ADN modificando la posibilidad de que se exprese.
Epigenética y desarrollo
El establecimiento de marcas epigenéticas ocurre fundamentalmente durante el desarrollo embrionario. Pocos días después de la fecundación casi todas las marcas epigenéticas que el embrión ha heredado de sus padres son eliminadas por completo del genoma. De este modo las células embrionarias pueden dar lugar a todos los tipos celulares del nuevo individuo. Sin embargo, algunos genes mantienen dichas marcas procedentes del padre o de la madre, recibiendo el nombre de "genes con impronta". Este fenómeno provoca que solo se utilice el gen materno o paterno para producir una determinada proteína.
Hay otro segundo periodo de eliminación de marcas epigenéticas que se produce cuando empiezan a formarse las células germinales primordiales (precursoras de óvulos o espermatozoides) en el embrión. En esta ocasión parece ser que se eliminan todas las marcas epigenéticas, incluidas las de los genes con impronta y tiene como función impedir que los futuros descendientes de este embrión puedan llegar a recibir dos copias activadas o dos copias inactivadas de los genes con impronta, de los que solo se necesita una copia activa.
Estos periodos de eliminación de señales epigenéticas podrían compararse con procesos de "reseteo" de un ordenador, en los que se borran de la memoria todos los procesos y programas abiertos. Tras ellos, como después de resetear un ordenador, las células deben volver a reprogramarse, estableciendo nuevas marcas epigenéticas.
El envejecimiento también está relacionado con las marcas epigenéticas del genoma del individuo: con la edad, las células van viendo reducido el nivel general de metilación de su genoma, al tiempo que ciertos genes específicos resultan hipermetilados.
Epigenética y cáncer
Cada vez hay más evidencias que parecen demostrar la importancia de los cambios epigenéticos durante el desarrollo de tumores malignos. Durante la formación de tumores las células cancerosas no solo muestran cambios genéticos, sino también una alteración de los patrones de marcaje epigenético: la mayoría del genoma ve reducido su grado de metilación, lo que significa que la actividad génica se ve incrementada, incluso en genes que no deberían estar activos, mientras que ciertas regiones llamadas "islas CpG" sufren una hipermetilación, lo que equivale a decir que los genes contenidos en ellas son inactivados. Se supone que estos genes inactivados podrían ser los genes supresores de tumores que actúan normalmente en el organismo, lo que favorecería el desarrollo del cáncer.
Los cambios epigenéticos que tienen lugar en las células cancerosas también incrementan otros dos mecanismos conocidos relacionados con la aparición del cáncer: el aumento en la tasa de mutación y la pérdida de heterocigosidad (la eliminación de uno de los alelos de un gen) también podrían estar causados por (o al menos relacionados con) la baja tasa de metilación del genoma de estas células.
Ambiente y epigenética
Las modificaciones epigenéticas del genoma son reversibles, de modo que pueden mantenerse en el tiempo, permitiendo que el estado de actividad de una célula se transmita a sus descendientes, pero también pueden ser modificadas, lo que proporciona un mecanismo a través del cual el ambiente puede influir en la expresión de la información genética.
La exposición a factores ambientales puede dar lugar a respuestas fisiológicas debidas a cambios en la información epigenética, como se ha comprobado en la vernalización (floración inducida por exposición a bajas temperaturas), pero también es un mecanismo que puede explicar los efectos de algunos contaminantes ambientales como la dioxina, los ftalatos...
También se ha encontrado relación entre la dieta y la metilación del ADN. Por ejemplo, los suplementos de ácido fólico tienen algunos efectos positivos en ciertos tipos de cáncer, como el de colon. Esto estaría relacionado con el papel fisiológico de esta sustancia, que es una coenzima que transfiere grupos metilo y que, por lo tanto, debe tener algún papel en la marcación epigenética.
Con el tiempo es posible que se lleguen a desarrollar medicamentos que puedan resolver problemas relacionados con la epigenética colaborando, por ejemplo, en tratamientos contra algunos tipos de cáncer o en enfermedades hereditarias relacionadas con pautas epigenéticas. Sin embargo, en la actualidad aún no se comprenden lo suficiente estos mecanismos como para poder actuar sobre ellos.
Además de la acetilación y la metilación existen otros mecanismos para incluir marcas epigenéticas en el genoma, como son el cambio en la conformación del ADN, que puede variar ligeramente su estructura, lo que hace que no pueda ser leído por las proteínas relacionadas con la expresión, o la actividad de moléculas de ARN que no guardan relación con proteínas (ARN no codificante), que se unen o no al ADN modificando la posibilidad de que se exprese.
Epigenética y desarrollo
El establecimiento de marcas epigenéticas ocurre fundamentalmente durante el desarrollo embrionario. Pocos días después de la fecundación casi todas las marcas epigenéticas que el embrión ha heredado de sus padres son eliminadas por completo del genoma. De este modo las células embrionarias pueden dar lugar a todos los tipos celulares del nuevo individuo. Sin embargo, algunos genes mantienen dichas marcas procedentes del padre o de la madre, recibiendo el nombre de "genes con impronta". Este fenómeno provoca que solo se utilice el gen materno o paterno para producir una determinada proteína.
Hay otro segundo periodo de eliminación de marcas epigenéticas que se produce cuando empiezan a formarse las células germinales primordiales (precursoras de óvulos o espermatozoides) en el embrión. En esta ocasión parece ser que se eliminan todas las marcas epigenéticas, incluidas las de los genes con impronta y tiene como función impedir que los futuros descendientes de este embrión puedan llegar a recibir dos copias activadas o dos copias inactivadas de los genes con impronta, de los que solo se necesita una copia activa.
Estos periodos de eliminación de señales epigenéticas podrían compararse con procesos de "reseteo" de un ordenador, en los que se borran de la memoria todos los procesos y programas abiertos. Tras ellos, como después de resetear un ordenador, las células deben volver a reprogramarse, estableciendo nuevas marcas epigenéticas.
El envejecimiento también está relacionado con las marcas epigenéticas del genoma del individuo: con la edad, las células van viendo reducido el nivel general de metilación de su genoma, al tiempo que ciertos genes específicos resultan hipermetilados.
Epigenética y cáncer
Cada vez hay más evidencias que parecen demostrar la importancia de los cambios epigenéticos durante el desarrollo de tumores malignos. Durante la formación de tumores las células cancerosas no solo muestran cambios genéticos, sino también una alteración de los patrones de marcaje epigenético: la mayoría del genoma ve reducido su grado de metilación, lo que significa que la actividad génica se ve incrementada, incluso en genes que no deberían estar activos, mientras que ciertas regiones llamadas "islas CpG" sufren una hipermetilación, lo que equivale a decir que los genes contenidos en ellas son inactivados. Se supone que estos genes inactivados podrían ser los genes supresores de tumores que actúan normalmente en el organismo, lo que favorecería el desarrollo del cáncer.
Los cambios epigenéticos que tienen lugar en las células cancerosas también incrementan otros dos mecanismos conocidos relacionados con la aparición del cáncer: el aumento en la tasa de mutación y la pérdida de heterocigosidad (la eliminación de uno de los alelos de un gen) también podrían estar causados por (o al menos relacionados con) la baja tasa de metilación del genoma de estas células.
Ambiente y epigenética
Las modificaciones epigenéticas del genoma son reversibles, de modo que pueden mantenerse en el tiempo, permitiendo que el estado de actividad de una célula se transmita a sus descendientes, pero también pueden ser modificadas, lo que proporciona un mecanismo a través del cual el ambiente puede influir en la expresión de la información genética.
La exposición a factores ambientales puede dar lugar a respuestas fisiológicas debidas a cambios en la información epigenética, como se ha comprobado en la vernalización (floración inducida por exposición a bajas temperaturas), pero también es un mecanismo que puede explicar los efectos de algunos contaminantes ambientales como la dioxina, los ftalatos...
También se ha encontrado relación entre la dieta y la metilación del ADN. Por ejemplo, los suplementos de ácido fólico tienen algunos efectos positivos en ciertos tipos de cáncer, como el de colon. Esto estaría relacionado con el papel fisiológico de esta sustancia, que es una coenzima que transfiere grupos metilo y que, por lo tanto, debe tener algún papel en la marcación epigenética.
Con el tiempo es posible que se lleguen a desarrollar medicamentos que puedan resolver problemas relacionados con la epigenética colaborando, por ejemplo, en tratamientos contra algunos tipos de cáncer o en enfermedades hereditarias relacionadas con pautas epigenéticas. Sin embargo, en la actualidad aún no se comprenden lo suficiente estos mecanismos como para poder actuar sobre ellos.
1 comentario:
He leido con la máxima atención, lentamente, y me parece muy interesante, pero reconozco que mi falta de preparación previa, hace que me resulte difícil.¡Seguiré intentándolo!.
Gracias
Fusy
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